Розробка ліків – це високий ризик і тривалий процес. Пацієнтам важко чекати потенційних нових методів лікування, особливо тих, хто страждає на рідкісні або важкі для лікування захворювання, і якщо ринок невеликий, вартість схваленого препарату може бути високою. Перепрофілювання та перепрофілювання існуючих ліків (також відоме як перепрофілювання) може пришвидшити процес і скоротити необхідні фінансові інвестиції порівняно з новими ліками, гарантуючи, що пацієнти зможуть отримати доступ до лікування швидше та за доступнішою ціною.[1, 2]
Існує чотири ключові групи перепрофільованих препаратів: препарати, що продаються за існуючими або простроченими патентами, препарати, дію яких було припинено на клінічних або регулятивних стадіях, стереоізомери чи метаболіти існуючих препаратів або кандидати, у яких в існуючі препарати внесено незначні зміни. Важливо пам’ятати, що невдача ліків у клінічних випробуваннях спричинена не лише проблемами з ефективністю чи безпекою – це може бути тому, що компанія змінює напрямок, проблеми з рецептурою, або тому, що виникли проблеми з комерційним інтересом чи погане стратегічне планування.[3]
Переваги зміни призначення та зміни позиції ліків
Хоча ці два терміни часто використовуються як взаємозамінні, перепрофілювання препарату може означати прийом схваленого препарату та використання його за іншим показанням. Репозиціонування препарату може означати перезапуск розробки препарату, який зупинився, щоб отримати дозвіл на нове показання.[1]
Основні переваги перепрофілювання або зміни позиції ліків полягають у витратах і часі. Часові рамки для розробки перепрофільованого препарату зазвичай становлять від одного до трьох років, у порівнянні з 12 роками для нового препарату.[4]
Для компанії, яка розробляє препарат, який зупинився в розробці, або такий, який вийшов на ринок для інших показань, можливість «переробити» наявні доклінічні та/або клінічні дані безпеки, токсичності та фармакокінетики/фармакодинаміки заощадить як гроші, так і час . Це також дозволяє їм повернути гроші, вкладені в те, що інакше могло б бути невдалим препаратом. Наявні знання також знижують ризик невдачі.
Ліки, які зазнали невдачі або не розробляються, але все ще мають певний патентний захист, можуть бути змінені для інших показань компанією-виробником або ліцензіатом. Перепрофілювання також може дозволити компаніям подовжити життєвий цикл їхніх власних препаратів, які наближаються до закінчення терміну дії патенту, оскільки вони можуть отримати захист для нових показань. Перепрофілювання та репозиціонування ліків також може бути цінним для компаній, що розробляють ліки від рідкісних захворювань, заохочуючи співпрацю та обмін даними та ресурсами.[3, 5]
Кроки для розробки та отримання схвалення для перепрофільованого препарату можуть включати:
Визначте потреби ринку та створіть цільовий профіль продукту
Для компанії, яка хоче перепрофілювати препарат, але не має на увазі існуючого кандидата, першим кроком є оцінка ринкового ландшафту, щоб побачити, чи є потреба пацієнтів у новому препараті та чи зможе компанія окупити інвестиції в розробку ліків. Це підтримується розробкою цільового профілю продукту (TPP). TPP описує бажані характеристики препарату, що розробляється для конкретного захворювання. Він забезпечує компанію путівником протягом розробки ліків для всіх залучених команд. [2, 6, 7]
Сфери, охоплені TPP, які також корисно переглянути, коли компанія має на увазі конкретного кандидата, включають:[2, 7, 8]
●Індикація
○Початкова індикація цілі
○Потенційні майбутні показання
●Населення
○Початковий цільовий ринок – економічні пріоритети або сфери найбільших незадоволених потреб
○ Дослідження здійсненності
○Вимоги до супутньої діагностики для визначення субпопуляцій
●Націлювання/фармакокінетика
●Безпека, переносимість та ефективність
○Кінцеві точки дослідження
○Переваги порівняно з нинішніми/майбутніми конкурентами або стандартом обслуговування
●Взаємодія між ліками
●Стабільність
○Вимоги до зберігання
○Може залежати від цільових ринків
●Шлях введення/розробка
○Поточна формулювання/можливість переформулювання
○Якому шляху введення віддадуть перевагу пацієнти?
○Чи потрібен буде пристрій доставки та чи він уже доступний
● Частота дозування
○ Розглянемо в порівнянні зі стандартом догляду
● Вартість
○ Цільова вартість однієї дози на основі аналізу конкурентного середовища
●Час доступності
○Час, необхідний для клінічних випробувань і регуляторних процесів
○Час, необхідний для оцінки технологій охорони здоров’я (HTA)
Визначити кандидата
Компанія може мати на увазі препарат як кандидат на перепрофілювання, наприклад, базуючи нове показання на знахідці, яка розглядається як побічний ефект у попередньому процесі розробки.
Для компанії, яка шукає лікарський засіб для конкретної цілі або показань, підходи можуть бути цільовими, структурними, сигнатурними, шляховими, мережевими, знаннями або клінічними даними, а конкретні підходи включають:[13-17]
● Менделівська рандомізація для встановлення зв’язків між фенотипами та генетично передбаченими ефектами ліків
● Широкомасштабні мультиомічні дані для кращого розуміння етіології захворювання та визначення нових мішеней для ліків
● Машинне навчання для визначення підтипів захворювань і мішеней ліків або для зв’язку патології з молекулярними механізмами
● Генеративний штучний інтелект або інтеграція експресії генів людини, збурення препаратів і клінічних даних для ідентифікації кандидатів
Перегляньте патентну позицію
Компанія, яка бажає перепрофілювати або змінити позицію препарату, повинна знати про існуючу патентну позицію, включаючи патенти на оригінальну сполуку, а також на рецептури, режими дозування чи конкретне використання. Якщо препарат все ще захищений патентом, їм потрібно буде зв’язатися з власником патенту та дізнатися, чи зацікавлені вони у співпраці чи ліцензуванні препарату. Якщо ліки не запатентовані, є більша свобода роботи.[4]
Усі ліки, включно зі зміненим призначенням і зміненим положенням, потребують певного рівня патентного захисту, щоб дозволити компанії, яка перепрофілює, окупити свої витрати, перш ніж зіткнутися з конкуренцією. Нові типи патентів можуть включати: [4, 18]
●Терапевтичні показання
●Формулювання
●Режим дозування
● Система доставки
● Комбінація препаратів
●Комбінація препарат/пристрій
Сформулюйте план досліджень і розробок і проведіть випробування
Щоб успішно розробити перепрофільований препарат, компаніям необхідно співпрацювати з клініцистами та міждисциплінарною командою внутрішніх і зовнішніх експертів для підтримки процесу розробки. Перероблені препарати все ще повинні мати достатні доклінічні дані, проходити клінічні випробування та відповідати строгим нормативним стандартам у своїх нових показаннях. Незважаючи на те, що наявні дані щодо людей і нелюдей підтверджують безпеку та токсичність, необхідні будуть додаткові клінічні дослідження для підтвердження ефективності в цільовій групі пацієнтів перед подачею на затвердження.[8]Робота з пацієнтами та групами захисту прав пацієнтів також важлива, щоб зрозуміти, що їм потрібно від лікування, і залучити учасників для клінічних випробувань.[4]
Схвалення та доступ до ринку
Тісна співпраця з регуляторними органами та органами з оцінки медичних технологій (HTA) сприятиме ефективному процесу затвердження, продажу та відшкодування. Регуляторні органи можуть порадити, які клінічні випробування будуть потрібні, і запропонувати, який шлях схвалення, включаючи прискорені шляхи, буде найбільш прийнятним для конкретного препарату та показань.[4]
Підсумовуючи
Перепрофілювання та репозиціонування ліків пропонує економічно ефективний шлях до ринку, що дозволяє пацієнтам швидше отримувати доступ до ліків. Компанії повинні бути впевнені, що вони збирають правильні дані для безперебійного процесу, і цьому може допомогти співпраця з пацієнтами, іншими компаніями, регуляторними органами та органами з оцінки медичних технологій.
Список літератури
1. Баккер, А., Здавалося б, невелика семантична проблема є основною перешкодою для розробки методів лікування рідкісних захворювань. STAT, 2023. Доступно з: https://www.statnews.com/2023/06/27/drug-repurposing-repositioning-rare-diseases/.
2. Гріффітс, А. та ін., Профілі цільових продуктів у фармацевтичній розробці KPMG. 2023. Доступно з: https://assets.kpmg.com/content/dam/kpmg/uk/pdf/2023/01/target-product-profiles-in-pharmaceutical-development.pdf.
3. Елвідж, С., Діставання джина, що змінює позицію препарату, з пляшки. Life Science Leader, 2010. Доступно за посиланням: https://www.lifescienceleader.com/doc/getting-the-drug-repositioning-genie-out-of-the-bottle-0001.
4. Пізані Дж. та ін. Перепрофілювання ліків: можливість і виклик. 2021. Доступно з: https://www.lifearc.org/wp-content/uploads/2024/03/RD-Drug-repurposing-report.pdf.
5. Тейлор, М., М. Салова та А. Шредер, Перепрофілювання препаратів: потенціал для розширення лікування рідкісних захворювань. Avalere: Insights & Analysis, 19 лютого 2024 р. Доступно за посиланням: https://avalere.com/insights/drug-repurposing-potential-to-expand-rare-disease-treatment.
6. Штатний письменник. Цільові профілі продуктів. Всесвітня організація охорони здоров’я. 9 липня 2024 р. Доступно з: https://www.who.int/observatories/global-observatory-on-health-research-and-development/analyses-and-syntheses/target-product-profile/who-target-product - профілі.
7. Штатний письменник. Перепрофілювання лікарського засобу: ключові міркування. UCL Therapeutic Innovation Networks - UCL – Університетський коледж Лондона. 9 липня 2024 р. Доступно з: https://www.ucl.ac.uk/ion/translation-enterprise/tailored-support-translational-researchers/re-purposing-drug/repurposing-drug.
8. Штатний письменник. Repurposing Medicines Toolkit - Посібник для навігації в процесі. LifeArc/Рада медичних досліджень. 11 липня 2024 р. Доступно з: https://www.repurposingmedicines.org.uk.
9. Круглий стіл щодо впровадження геномних досліджень для охорони здоров’я, Ради з питань політики в галузі охорони здоров’я та Інституту медицини, у перепрофілюванні та репозиціонуванні ліків: Підсумок семінару. 2014: Вашингтон (округ Колумбія).
10. Ghofrani, HA, IH Osterloh, and F. Grimminger, Sildenafil: from angin to erectile disfunction to pulmonary hypertension and other. Nat Rev Drug Discov, 2006. 5(8): стор. 689-702.
11. Gohel, D., et al., Sildenafil as a Candidate Drug for Alzheimer’s Disease: Real-World Data Observation and Mechanistic Observations from the Patient-Induced Pluripotent Stem Cell Derived Neurons. J Alzheimers Dis, 2024. 98(2): стор. 643-657.
12. Дорсетська консультативна група з лікарських засобів, СПІЛЬНА КЕРІВНИЦТВА ДО СИЛДЕНАФІЛУ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВТОРИННОГО ЯВИЩА РЕЙНО, ПОВ’ЯЗАНОГО З СИСТЕМНИМ СКЛЕРОЗОМ NHA. 2017. Доступно з: https://nhsdorset.nhs.uk/Downloads/aboutus/medicines-management/Shared%20Care%20Guidelines/Sildenafil%20Shared%20Care%20Documented%20July%2017.pdf.
13. Wang, L., et al., Ландшафт методології перепрофілювання ліків із використанням геномних даних людини: систематичний огляд. Короткий Біоінформ, 2024. 25(2).
14. Сперрі, М. і Д. Інгбер, Стратегії перепрофілювання ліків, виклики та успіхи. 4 березня 2024 р. Доступно за адресою: https://www.technologynetworks.com/drug-discovery/articles/drug-repurposing-strategies-challenges-and-successes-384263#D3.
15. Родрігес С. та ін. Машинне навчання визначає кандидатів на перепрофілювання ліків при хворобі Альцгеймера. Nat Commun, 2021. 12(1): стор. 1033.
16. Ян К. та ін. Використання генеративного штучного інтелекту для визначення пріоритетності препаратів для лікування хвороби Альцгеймера з клінічною перевіркою в реальному світі. NPJ Digit Med, 2024. 7(1): стор. 46.
17. Wu, P., et al., Інтеграція експресії генів і клінічних даних для ідентифікації кандидатів на перепрофілювання препаратів для гіперліпідемії та гіпертензії. Nat Commun, 2022. 13(1): стор. 46.
18. Конур, Дж., Чому патенти на методи лікування повторно використовуваних ліків варті інвестицій. JD Supra: News & Insights, 5 жовтня 2020 р. Доступно за адресою: https://www.jdsupra.com/legalnews/why-method-of-treatment-patents-for-92813/.